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    長期毒性試驗-藥物安全性評價


    一、簡介

    長期毒性實驗是指實驗動物連續多日解除較大劑量的藥物所引起的中毒效應,為觀察這種中毒效應而設計的毒理學實驗稱之為長期毒性試驗。目的是通過重復給藥的動物實驗表征受試物的毒性作用,降低臨床受試者藥物風險。

    在藥物開發的過程中,長期毒性試驗的目的是通過重復給藥的動物試驗表征受試物的毒性作用,預測其可能對人體產生的不良反應,降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險。

    長期毒性試驗的最終目的是為臨床試驗和臨床用藥服務。具體包括以下五個方面:

    ①預測受試物可能引起的臨床不良反應,包括不良反應的性質、   程度、劑量-反應關系和時間-反應關系、可逆性等;

    ②判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織;

    ③推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍;

    ④提示臨床試驗中需重點監測的指標;

    ⑤還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考。


    二、試驗方法

    長期毒性試驗總體原則為:

    ①選用兩種試驗動物——至少在兩種動物體上進行兼顧雌雄性別;

    ②三個劑量——劑量至少分為高、中、低三個檔次,高劑量組應能充分反映藥物的毒性而低劑量組不出現毒性反應。同時設一溶劑或賦型劑對照組或已知藥物毒性對照組;

    ③給藥途徑應與臨床擬用途徑相同。

    2.1 實驗動物模型選擇

    試驗動物應選擇正常、健康和未孕的動物,動物體重差異應在平均體重的 20%之內。最為理想的是選用與人類代謝相似、對藥物敏感的動物,在數量上應能滿足試驗終止后統計學處理的要求,并備有部分動物供停藥后觀察其毒性反應的可逆性。

    實驗動物種類:4-9周齡大鼠(SD、Wistar)、4-9月齡犬(比格犬)。

    分組及數量:按照不同LD50計算方法設計動物分組一般為4-6組,大鼠每組10-30只,犬類大型動物每組6只,每組均雌雄各半。

    2.2 給藥劑量設計

    藥物劑量:根據LD50 設置高中低三個劑量,大鼠高劑量為1/10 LD50 ,中劑量為1/50 LD50 ,低劑量為1/100 LD50 。犬劑量為大鼠一半。

    給藥周期:根據藥物臨床療程不同,設置不同給藥周期。例如1個月長毒試驗支持臨床II期用藥時間不超過2周的藥物,3個月長毒試驗支持臨床用藥時間不超過4周的藥物等等。

    2.3 給藥途徑選擇

    通常選擇臨床擬用途徑。


    三、觀察指標

    試驗前,嚙齒類動物至少應進行 5 天的適應性觀察,非嚙齒類動物至少應馴養觀察 12 周,應對實驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食量和體重檢查,非嚙齒類動物還至少應進行 2 次體溫、心電圖、血液學和血液生化學指標等的檢測。此外,實驗動物相關指標的歷史背景數據在長期毒性試驗中也具有重要的參考意義。

    試驗期間,應對動物進行外觀體征、行為活動、攝食量、體重、  糞便性狀、給藥局部反應、血液學指標、血液生化學指標等的觀測。   非嚙齒類動物還應進行體溫、心電圖、眼科檢查和尿液分析。應根據試驗周期的長短和受試物的特點確定檢測時間和檢測次數。原則上應盡早發現毒性反應,并反映出觀測指標或參數的變化與給藥期限的關系。

    給藥結束后,應對動物(除恢復期觀察動物)進行全面的大體解  剖,主要臟器應稱重并計算臟器系數,并進行組織病理學檢查。


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